JORNADAS VIRTUALES: Tópicos Clínicos en Neonatología

CONFERENCIA: HIPOGLUCEMIA NEONATAL
Docente: Dr. Joshuan Barboza Meca – Perú

CONFERENCIA: MANEJO DEL RECIÉN NACIDO EN SALA DE PARTOS
Docente: Dra. Gabriela Dávalos Luque – México

CONFERENCIA: SÍNDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA
Docente: Dr. Marco Rivera Meza – Nicaragua

CONFERENCIA: FIEBRE DE CHIKINGUYA
Docente: Dr. Fernando Trejo – México

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El uso de la lactoferrina en el recién nacido: ¿dónde estamos?

Fuente: Deepak Sharma, et alUse of lactoferrin in the newborn: where do we stand? The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine Volume 28, Issue 15, 2015 pages 1774-1778

Resumen

La sepsis y enterocolitis necrotizante (NEC) causan significativa morbilidad y mortalidad en el recién nacido. Sus efectos nocivos persisten a pesar del tratamiento antibiótico adecuado y eficaz. La lactoferrina como un complemento a los antibióticos en el tratamiento de sepsis o de NEC en el recién nacido puede mejorar los resultados clínicos mediante la mejora de la defensa del huésped y la modulación de la respuesta inflamatoria.

Palabras Claves: Lactoferrina, NEC, Sepsis

Introducción

El término “lactoferrina” (LF) se deriva de su clasificación pasado como una proteína principal de fijación del hierro en la leche. LF, también referido como lacto-transferrina, se identificó por primera vez en 1939 en leche bovina  y se aisló de la leche humana en 1960. LF se produce principalmente a partir de los neutrófilos, pero otras células también contribuir a sus niveles en la leche. Las secuencias de aminoácidos completas de LF humana contienen residuos de ácido amino-703.LF está presente en el plasma humano en concentraciones relativamente bajas, pero los niveles altos se observan en el calostro, la leche materna humana, y el plasma seminal. Niveles marcadamente más altos se dan en la sangre del cordón, las lágrimas y el moco vaginal.  En la leche humana, sus picos de concentración en el calostro (7 mg / ml) y después disminuyen (1 mg / ml) en la leche madura, la tasa de reducción es más lenta en la leche de las madres de los recién nacidos prematuros. Lactoferrina bovina (BLF) y lactoferrina humana (HLF) comparten un alto grado (77%) de homología de aminoácidos, y también tienen el mismo péptido N-terminal, llamado lactoferricina. Tanto BLF y HLF resisten proteólisis a través del tracto digestivo del bebé, se unen a receptores específicos en los enterocitos, y pueden encontrarse intacta en las heces que están mal absorbidos en el intestino. Receptores LF se han identificado en el tracto gastrointestinal, en los leucocitos y macrófagos, plaquetas, y sobre las bacterias. BLF se transfiere desde el intestino hacia la sangre periférica en una forma con peso molecular intacto (80 kDa] y se localiza dentro de 10 a 20 min después de la administración oral, en el hígado, los riñones, vesícula biliar, el bazo y el cerebro. 54LF Se sabe que tiene propiedades antimicrobianas, inmunomoduladores y actividades tróficos en el intestino en desarrollo. LF tiene actividad antimicrobiana de amplio espectro con actividad bacteriostática contra Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus mutans y Candida albicans. LF tiene actividad antimicrobiana por varios mecanismos.

Acción Antimicrobiana y  anti fúngica

LF tiene acción antimicrobiana directa contra todo tipo de bacterias, hongos, virus y parásitos.

  • LF actúa mediante la prevención de la formación de biopelículas por Pseudomonas aeruginosa, los patógenos orales y la proteolisis de factores de virulencia de Haemophilus influenzae.
  • LF bloquea la adhesión bacteriana a las células huésped mediante la unión a glicosaminoglicanos sobre las bacterias y / o membranas de la célula huésped.
  • LF profiláctica administradas enteralmente a ratas recién nacidas antes de ser infectadas con E coli inicia un mecanismo denominado “anoikis” en el que las células que contienen bacterias viables desarrollan apoptosis.
  • Los Péptidos derivados lactoferrina de humanos, HLF, ejerce una potente actividad candicida in vitro, con el fin de mostrar la actividad antifúngica contra infecciones difundidas de Candida albicans.
  • BLF se ha demostrado como un adyuvante eficaz para 7 días de terapia triple para la erradicación de la infección por Helicobacter pylori.
  • BLF también se ha visto útil en diarrea asociada a antibióticos causada por Clostridium difficiley enteritis causada porShigella Flexnieria en los adultos.
  • LF tiene actividad bifidogénico, mejora el crecimiento de la microflora bifidogénica comensal normal en el intestino.

Propiedades anti-virales

  • LF disminuye la alanina transaminasa sérica  de la hepatitis C (VHC) ylas concentraciones de ARN en pacientes con hepatitis C crónica.
  • LF tiene actividad anti-viral contra el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH]virus  y aumenta el porcentaje de células CD4 +.

Propiedades inmunomodulación

Talactoferrin (TLF), que actúa con LF recombinantes humanos sobre los receptores alarmin promueve la activación y reclutamiento de células presentadoras de antígeno. TLF aumenta la capacidad de las células dendríticas para desencadenar la proliferación y la liberación de interferón-gamma. Se propone que activan las células dendríticas para promover la secreción de interleucina (IL) -12 que a su vez inhibe la producción de IL-4. Esto protege las células Th1 de la apoptosis de las células T helper mediada por IL-4 y ayuda a superar el sesgo neonatal para las células Th2 más de células Th1.

Crecimiento intestino inmaduro

LF promueve el crecimiento y la diferenciación de epitelio intestinal inmadura. Los más altos niveles de la LF mejoran los efectos. LF se encuentra en altas concentraciones en la leche humana del bebé pre término.

Propiedades contra el cáncer

LF puede inhibir el crecimiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, a través de la inhibición celular directa, así como sistémicamente a través de la modulación inmune.

Propiedades de crecimiento óseo

LF también ha sido reportado como un factor de crecimiento óseo. A concentraciones fisiológicas, LF estimula potentemente la proliferación y diferenciación de los osteoblastos primarios y también actúa como una vía alterna de inmunomodulación para evitar apoptosis.

Los usos clínicos de la lactoferrina

Prevención de la enterocolitis necrotizante (NEC).

En  ensayos preclínicos, la alimentación de LF humana recombinante a ratas neonatales antes de una infección intestinal con Escherichia coli (E. coli) redujo significativamente la translocación, bacteriemia, y la muerte. En otro ensayo preclínico alimentación LF humana recombinante con  Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) tenían más efecto que la alimentación LGG solos en la reducción de la translocación relacionadas al intestino después de una infección entérica con E. coli; LF recombinante mejora la colonización intestinal con LGG. Esta investigación fue la base para el primer ensayo clínico de LF en recién nacidos prematuros. Estudios pequeños han demostrado disminución o retraso en los eventos de sepsis. Se necesitan estudios multicéntricos de BLF para prevenir NEC y esas investigaciones deben ser suficientemente alimentados para demostrar la eficacia en los recién nacidos prematuros que pesan menos de 1.000 gramos y 1.000 a 1.500 g al nacer.

La lactoferrina y la sepsis

Sepsis de aparición temprana(LOS) es una preocupación creciente en las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) en todo el mundo, dada la alta morbilidad asociada y la mortalidad relacionada. Las infecciones son frecuentemente relacionados con el deterioro del desarrollo neurológico tardío severo y son la primera causa de muerte en los recién nacidos prematuros y un mayor riesgo de malos resultados.  Profilaxis oral LF reduce la incidencia de LOS en bebés que pesan menos de 1.500 gramos y más eficaz en bebés que pesan menos de 1000 g. Otros estudios confirman estos resultados y están garantizados con el fin de establecer el papel de BLF en el arsenal de las estrategias preventivas para la sepsis.

La lactoferrina y la sepsis fúngica

Los recién nacidos prematuros en las UCIN corren un gran riesgo para la sepsis por hongos debido a una serie de factores de riesgo específicos, como la inmunidad inmadura, necesidad prolongada de cuidados intensivos, y los trastornos en el intestino, micro ecología con la proliferación de saprófitos y patógenos incluyendo Candida spp. Infecciones fúngicas invasivas (IFI) en recién nacidos prematuros son causados ​​principalmente por  diversas especies de  Candida spp, y son responsables de una considerable morbilidad a corto y largo plazo y alta mortalidad atribuible. En múltiples estudios el uso de BLF ha logrado disminución de infecciones fúngicas y se ha  Llegado a la conclusión de que es un agente prometedor y debe ser evaluado más. El papel de la lactoferrina en la prevención de la sepsis por hongos tiene que ser evaluado aún más por más ensayos controlados aleatorios (ECA).

La lactoferrina y el umbral de retinopatía del prematuro

Diversos estudios han observado una disminución de las tendencias en la incidencia del umbral en la  retinopatía del prematuro (ROP) que requiere cirugía en el grupo BLF y en BLF más LGG que en los grupos de comparación con el grupo control. Se necesitan más ensayos para demostrar el efecto beneficioso de LF sobre esta cuestión.

La lactoferrina y la displasia broncopulmonar

Hasta el momento no se ha  encontrado ninguna diferencia estadística en la displasia broncopulmonar (DBP) en tanto BLF oral y BLF oral con el grupo de control después de la suplementación LGG,  aunque hubo disminución de la incidencia en el grupo de intervención. Se necesita más investigación para apoyar esta hipótesis.

La lactoferrina y la prevención del parto prematuro

LF disminuye el nivel de mediadores que intervienen en el parto prematuro como la IL-6 en ambos fluidos: suero y a nivel cérvico-vaginal, la prostaglandina F2a a nivel cérvico-vaginal  suprime la contractilidad uterina y la prevención del parto prematuro. En una cohorte de 161 mujeres embarazadas con deficiencia de hierro y anemia ferropénica evaluando el papel de BLF oral en la mejora de los parámetros hematológicos y el papel de BLF oral con BLF intravaginal en un sub-cohorte en la amenaza de parto prematuro (PP). En este estudio, BLF mejoró significativamente los parámetros hematológicos de anemia, deficiencia de hierro y en la sub-cohorte BLF resultó en mejoría en la  longitud cervical, los valores más bajos de IL-6 y PGF2a; ambos marcadores de parto prematuro. Ninguna de las mujeres en la sub-cohorte tuvo parto antes de las 37 semanas de gestación. No se observaron efectos secundarios en el estudio. Todos los recién nacidos expuestos a BLF en el período prenatal tenían un peso al nacer normales y una buena puntuación de Apgar. Estos resultados proporcionan una fuerte evidencia para un papel en el tratamiento de BLF en el PP, extendiendo así el potencial terapéutico de esta proteína natural multifuncional.

Actualmente no hay estudios que muestran el efecto de la LF en el resultado neurológico a los dos años de edad o más, leucomalacia periventricular, y la duración de la ventilación asistida a través de un tubo endotraqueal o la duración de la estancia hospitalaria.

Comentario

El uso de lactoferrina parece ser una alternativa útil para la prevención y tratamiento de infecciones comunes en recién nacidos. Una revisión publicada por Cochrane recomienda estudios adicionales para evaluar el efecto de la LF en NEC y sepsis. Los estudios futuros deben responder a las preguntas que están sin respuesta hasta ahora. Se deberá de estudiar  el impacto de la Lactoferrina Bovina en  el resultado primario de la mayoría de los ensayos clínicos neonatales y en los resultados del desarrollo neurológico a largo plazo. Los Bebés que nacen en zonas pobres del mundo en desarrollo tienen una mayor frecuencia de infecciones y una mayor tasa de letalidad, el papel de LF necesita ser estudiado, así como el impacto del uso de LF en la población infantil y en prematuros tardíos. Mientras que la tasa general de mortalidad neonatal es baja para los bebés prematuros tardíos, las infecciones entre estos niños aumentan el riesgo de complicaciones, estancia hospitalaria prolongada, y el aumento de la mortalidad.

Dr. Marco Rivera Meza Médico Pediatra

Lectura adicional: Lactoferrin and neonatology – role in neonatal sepsis and necrotizing enterocolitis: present, past and future.

Efectos y complicaciones de los Inhibidores de la bomba de protones: una perspectiva pediátrica

Christopher M. Stark, MD, and Cade M. Nylund, MD

THE JOURNAL OF PEDIATRICS http://www.jpeds.com Volume 168, page 16-22 Link

Los Inhibidores de la bomba de protones (IBP) son una clase de medicamentos que bloquean la producción de ácido en célula parietal gástrica de forma irreversible por la inhibición de la enzima luminal H+ / K + ciclasa pirofosfatasa (ATPasa). IBP se utilizan para una variedad de condiciones que implican inflamación del tracto gastrointestinal superior en los niños, incluyendo la enfermedad de reflujo gastroesofágico, esofagitis erosiva, úlcera gástrica y duodenal, esofagitis eosinofílica, y gastritis por Helicobacter pylori. Los usos alternativos para los IBP están aumentando, e incluyen el tratamiento de diversos síntomas respiratorios pediátricos como trastornos del sueño, e incluso irritabilidad o llanto excesivo en los bebés. Las recetas para los IBP han aumentado considerablemente en las poblaciones pediátricas y neonatales en los últimos años. Aunque las recetas y usos alternativos para los IBP están aumentando, la evidencia de su eficacia ha quedado en duda. Sobre la base de la creciente tasa de prescripciones IBP, algunos médicos han concluido que los IBP son sobre-prescritos en pacientes pediátricos sanos y sobre-medicalizados para los casos de reflujo infantil fisiológico o desordenes gastrointestinales funcionales

Aunque los IBP se consideraron inicialmente benignos, los problemas potenciales de seguridad que tienen se cree que sean inducidos por  los cambios que incluyen disbiosis, cambios funcionales y morfológicos en las bacterias, alteraciones secretoras mucosas locales, efectos anti-inflamatorios, y otras alteraciones potenciales con implicaciones significativas hacia el mantenimiento de la salud y la enfermedad. Se necesita una consideración adicional para el niño prematuro pequeño y que puede tener un aumento de los efectos secundarios atribuibles al uso indiscriminado frecuente de la terapia de supresión de ácido, a pesar de las posibles alteraciones del metabolismo del fármaco debido a la inmadurez del hígado. Un artículo de Rosen et al. cuantificó alteraciones asociadas al microbioma con el uso de IBP en pacientes pediátricos a nivel gástrico, pulmonar y orofaríngeos. Sus conclusiones respecto de la asociación entre los IBP y alteraciones en el microbioma proporcionan un punto de partida para explorar los efectos secundarios de la medicación no anticipada y sirve como un trampolín para su revisión y consideración.

Enfermedad infecciosa

Se reconoce cada vez más que el uso de IBP se asocia con un riesgo elevado de enfermedades infecciosas. Hay una creciente evidencia para explicar esta asociación, incluyendo disminución de la barrera gástrica ácida, microbioma alterado y sobre crecimiento bacteriano locales, alteración de la función barrera de la mucosa aero-digestiva, la atenuación de la respuesta inmune, y los efectos directos sobre las bacterias y la disminución de la eficacia de los antibióticos.

Hipoclorhidria inducida por IBP se sabe que altera el microbioma bacteriano gastrointestinal, permitiendo que ciertos microorganismos patógenos normalmente ausentes o empobrecidos para sobrevivir y proliferar. El Pequeño sobre crecimiento bacteriano intestinal (PEBID) es una manifestación clínica de los cambios inducidos por el IBP en la cantidad de bacterias. Varios estudios in vitro proporcionan pruebas de que los IBP pueden suprimir la vigilancia inmunológica celular, la activación, la migración y función. La incubación de células con niveles fisiológicos de omeprazol ocasionó una reducción de la quimiotaxis de neutrófilos y de manera irreversible su generación y degranulacion. Radicales libres derivados del oxígeno inhibidos se ha demostrado in vitro para inhibir la actividad de neutrófilos humana H + / K + ATPasa, lo que lleva a la inhibición de la migración celular.

IBP también puede afectar la actividad enzimática microbiana su crecimiento y alterar directamente su efectividad.  El efecto directo de los IBP en las proteínas bacterianas o bombas moleculares puede tener implicaciones para la efectividad de los antibióticos que se basan en la fisiología bacteriana funcional para su captación o mecanismo de acción.

Las infecciones gastrointestinales

Revisiones sistemáticas de estudios de población general encontraron que los IBP parecen aumentar la susceptibilidad a múltiples enteropatógenos, incluidas especies no tifoideas de Salmonella, Campylobacter jejuni y las infecciones por Clostridium difficile (CDI). Varios estudios han evaluado específicamente el riesgo de CDI en pacientes pediátricos en los que se usa IBP, pero actualmente no hay  publicaciones grandes estudios de población que evalúan el riesgo de  enteritis infecciosa pediátrica. La asociación entre los IBP y CDI está bien establecida en los adultos con una gran población de meta-análisis. Esta asociación ha sido recientemente confirmada en los niños. Más allá del riesgo establecido de infecciones en adultos y CDI pediátrica y de adultos con Salmonella y Campylobacter, la terapia de supresión ácida representa una amenaza teórica de infecciones gastrointestinales con otros patógenos. In vivo y en estudios in vitro han demostrado alteraciones del pH del medio ambiente que puede influir en el crecimiento de otros microorganismos clínicamente importantes, incluyendo cepas invasivas de Escherichia coli, Vibrio cholerae, y Listeria. El riesgo potencial de infecciones parasitarias, incluyendo Giardia y Strongyloides, y las infecciones virales, se ha sugerido previamente por pequeños estudios e informes de casos, pero no se ha estudiado ampliamente.

Infecciones bajas del Tracto Respiratorio

El reflujo del contenido gástrico todavía ocurre en la presencia de hipoclorhidria inducida por IBP. Los microorganismos, junto con el contenido gástrico, se sometió a reflujo proximal a la hipofaringe y se puede aspirar en las vías respiratorias inferiores. Eventos aspiración aumentan el riesgo de neumonía adquirida en la comunidad (NAC), la neumonía adquirida en el hospital (NAH), y la neumonía asociada a la ventilación mecánica (NAV). Las alteraciones de los contenidos gástricos de microorganismos en el entorno de los IBP están relacionados con la microaspiración. Clínica es común en pacientes con reflejos protectores orofaríngeos comprometidos. La laringomalacia, que puede causar un mayor riesgo de microaspiración, es relativamente común en los niños pequeños.

En la actualidad, no existen grandes estudios de población que evalúan el riesgo de NAH en pacientes pediátricos hospitalizados en tratamiento con IBP a corto o largo plazo. NAV, un subconjunto de NAH que se produce ≥48 horas después de la intubación endotraqueal en pacientes con asistencia ventilatoria, provoca una significativa morbilidad, la mortalidad y  cargas financieras. Actualmente hay una falta de evidencia de alta calidad para apoyar el uso rutinario IBP en pacientes pediátricos, grandes estudios prospectivos aleatorizados en pacientes en estado crítico son necesarios para determinar el riesgo de NAH o NAV en pacientes pediátricos en los cuales se usa  IBP.

Infecciones del Tracto Respiratorio Superior

Aunque estudios previos han implicado IBP como un factor de riesgo independiente para las infecciones del tracto respiratorio inferior y gastrointestinal, hay pocos estudios de población que evalúan directamente el riesgo de infección del tracto respiratorio superior. Recientes estudios farmacológicos y datos clínicos sugieren que los IBP tienen efectos celulares y sistémicos más allá de la reducción de la secreción de ácido. Los microbiomas de la nariz y los senos paranasales cada vez se reconocen a jugar un papel integral en la salud y la enfermedad. Disbiosis es ahora reconocida como una fuerza impulsora potencial para muchas enfermedades, incluyendo microbioma en la   rinosinusitis crónica inflamatoria, y cambios de secreción de la mucosa locales probablemente puede tener efectos clínicamente significativos sobre la salud del tracto respiratorio superior, y puede predisponer a los niños a mayores tasas de infección del tracto respiratorio superior. Ningún estudio ha evaluado la asociación entre IBP y sinusitis u otitis media en niños.

Peritonitis bacteriana espontánea

El papel de los IBP en la peritonitis bacteriana espontánea (PBE) ha sido ampliamente estudiado en poblaciones adultas. PBE es una complicación frecuente en los niños con ascitis; Sin embargo, no hay estudios que evalúen el riesgo de la PBE en los niños que toman IBP y tengan ascitis.

Enfermedades Gastrointestinales

Enfermedad celíaca

El uso de IBP ha sido evaluado como un factor de riesgo potencial para el desarrollo de la enfermedad celíaca. La fisiopatología del uso IBP y el desarrollo de la enfermedad celíaca pueden ser debido a una digestión incompleta de proteínas, la permeabilidad intestinal alterada, o la respuesta inmune alterada en un individuo predispuesto. La evaluación adicional es necesaria, pero, de nuevo, puede estar relacionado con la inmunología intestinal alterada o microbioma alterado.

Pólipos glandular fúndica Gástrica

Estudios recientes han encontrado que el uso prolongado PPI es un predictor independiente de pólipos de glándulas fúndicas (FGPS). Se teoriza que la  supresión ácida puede producir hiperplasia de las células parietales, lo que lleva a los cambios histológicos y en última instancia la poliposis de las glándulas fúndicas.

Hipersecreción de Acido de Rebote

La hipersecreción de rebote de ácido es un efecto secundario clínicamente importante del uso de IBP prolongado. La exposición a los IBP durante períodos prolongados puede causar una compensatoria hiperplasia de las células parietales e hipergastrinemia sostenida, que a su vez conduce a niveles supra fisiológicas de la secreción de ácido tras el cese del medicamento. Orientación anticipada apropiada debe ser proporcionada al detener la terapia con IBP empírica porque los síntomas de reflujo pueden comenzar o empeorar y los pacientes y los proveedores pueden sentir la necesidad de reiniciar el tratamiento con IBP innecesariamente.

Malabsorción

La absorción de calcio

Hay evidencia significativa que sugiere que el uso de IBP puede alterar  el metabolismo del calcio óseo. Estudios en animales y humanos han demostrado que la inhibición del ácido gástrico puede disminuir la absorción de calcio en la densidad del hueso. Alteraciones en el calcio y el metabolismo óseo  inducido por IBP podría tener efectos clínicamente significativos sobre el desarrollo de los huesos y los dientes, especialmente durante períodos de rápido crecimiento. También se debe considerar que la densidad ósea máxima y su vida útil se produce durante la edad adulta, y es razonable la hipótesis de que la administración IBP durante la adolescencia y la adultez temprana podría disminuir la densidad ósea máxima de un individuo de su potencial genético. No hay estudios actuales que evalúan este efecto en lactantes, primera infancia, o la población adolescente.

Hipomagnesemia

La Hipomagnesemia es rara en pacientes pediátricos sanos, puede causar hiperexcitabilidad del sistema nervioso y clínicamente significativas perturbaciones de flujo de iones cardíacos. Anteriores estudios in vitro han encontrado que los IBP pueden inhibir la actividad colónica H + / K + ATPasa, causando la disminución de protones, receptor de potencial transitorio melastatina 6, que es estimulada por los protones extracelulares, es el canal intestinal predominante para la absorción de Mg2 +. Hipotéticamente el uso IBP  actúa a través de este mecanismo para reducir la actividad colónica H + / K + ATPasa y receptor transitorio de protones mediada por la absorción potencial melastatina 6 Mg2 +. Se necesitan  más estudios para determinar si los pacientes pediátricos en tratamiento con IBP tienen un mayor riesgo de hipomagnesemia.

Otras Vitaminas y Minerales

Hierro, vitamina B12, y la absorción de la vitamina C puede verse afectada por todo por el uso IBP debido a la importancia del papel de pH gástrico en la absorción. Hay una escasez de estudios que evalúen específicamente una asociación entre el PPI y la absorción de hierro, y los resultados de estos estudios son pocos. Hay bases biológicas de injerencias sospechoso, como el ácido gástrico ayuda a facilitar la reducción de hierro férrico a su forma ferrosa absorbible. Aunque en la actualidad no hay estudios han encontrado una asociación entre los IBP y la deficiencia de hierro. Estudios en vivo han demostrado que el uso de IBP se ha asociado con una disminución en concentración de ácido ascórbico sérico. Esto probablemente se debe a que los IBP reducen la biodisponibilidad de la vitamina C. El uso de IBP a largo plazo ha sido implicado previamente como causa de la deficiencia de vitamina B12 en adultos y ancianos. No hay estudios que abordar el uso de IBP y el riesgo de hierro, vitamina B12 o deficiencia de vitamina C en la población pediátrica.

Otros efectos

Resultados cardiovasculares

El uso de IBP se ha asociado con un aumento de dimetilarginina cardiovascular asimétrica plasmática (ADMA) esta es un inhibidor endógeno de la óxido nítrico sintasa. ADMA elevada se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular debido a la atenuación de los efectos vasoprotectivos de óxido nítrico sintasa endotelial. Se ha encontrado que los IBP aumentaron ADMA en plasma y reducen los niveles de óxido nítrico y la vasodilatación dependiente del endotelio en murinos y tejidos humanos. Pequeños estudios en niños han encontrado que los niveles de ADMA elevados estos pacientes eran más propensos a tener ventilación mecánica prolongada, displasia bronco pulmonar o hipertensión pulmonar. Además, IBP se han encontrado in vitro e in vivo para inhibir la anhidrasa carbónica en eritrocitos , una enzima importante en el mantenimiento pH en Sangre Las implicaciones clínicas de los cambios inducidos por IBP en ADMA, los niveles de óxido nítrico, el metabolismo de pH, y los resultados adversos en el niño críticamente enfermo requiere una evaluación adicional.

La nefritis intersticial aguda

Complicaciones renales potenciales relacionadas con los IBP han sido reconocidas. Nefritis intersticial aguda (NIA) es una enfermedad inflamatoria del intersticio renal que es causada con frecuencia por reacciones de infección o medicamentos. Una reciente revisión evaluó varios estudios epidemiológicos para adultos y concluyó que los IBP parecen tener un papel como agente causal en el desarrollo de NIA. No existen estudios que evalúen NIA inducida por IBP en poblaciones pediátricas.

Implicaciones de los IBP en la alteración del microbioma

Hay una reciente explosión de la evidencia sobre la interacción entre el microbioma humano y la enfermedad. Con la evidencia emergente de que los IBP alteran el microbioma, el potencial de riesgos no reconocidos anteriores de esta clase de medicamentos aumenta enormemente. Las condiciones innumerables con que disminuyeron la diversidad microbioma que se han asociado incluyen autismo, pancreatitis aguda, diabetes tipo 2, peores resultados en los pacientes con fibrosis quística y en pacientes con fallo intestinal, hipertensión, enfermedad de hígado graso no alcohólico / esteatohepatitis, enterocolitis necrotizante, la muerte súbita del lactante síndrome, y el cáncer, y la lista de enfermedades continúa en incremento. La temporalidad de disbiosis y desarrollo de la enfermedad posterior no se ha explorado a fondo para la mayoría de condiciones. Los antibióticos, que hacen alterar el microbioma intestinal, sin embargo, ofrecen una comparación esclarecedora para el potencial de alteración inducida por IBP en el  papel del microbioma que puede desempeñar en el desarrollo de la enfermedad más tarde. La exposición a antibióticos de la primera infancia se asocia con el desarrollo posterior de las condiciones tales como la enfermedad inflamatoria intestinal, la obesidad y atopia.

Comentario

Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP) son una clase efectiva de medicamento que se puede utilizar para tratar a niños dentro de un espectro definido de indicaciones. Hay una tendencia en rápido aumento en la prescripción de IBP en niños sin una tendencia proporcional en la tasa de incidencia de las enfermedades para las que los IBP han demostrado beneficio. Como se observa en esta revisión los IBP no están exentos de riesgos, y la decisión de prescribir, para cualquier indicación deben realizarse con una cuidadosa evaluación del balance entre beneficios anticipados frente a posibles daños. La preocupación por las complicaciones agudas específicas, como las infecciones relacionadas con la proliferación bacteriana, son de importancia inmediata, pero tal vez más preocupante son los nuevos estudios que sugieren secuelas a largo plazo asociados con el uso prolongado de IBP. Con la rápida evolución de la comprensión de la comunidad médica de las interacciones entre el microbioma humano y la salud, ninguna causa potencial de disbiosis se debe en gran medida dejar de ser examinada como una posible causa de perjuicio para la salud a largo plazo. Dada la creciente evidencia, los IBP no deben prescribirse sin tener en cuenta todos los efectos secundarios a corto y largo plazo. Se requieren más estudios para determinar el papel potencial de los IBP en las condiciones analizadas, que pueden estar vinculados a la alteración en el microbioma.

Dr Marco Rivera Meza Medico – Pediatra 

El tratamiento de la hipotensión en los recién nacidos extremadamente prematuros. La presión está aumentando

Keith J Barrington, Marie Janaillac

Departamento de Neonatologie, CHU Sainte Justine, Universidad de Montreal, Montreal, Quebec, Canadá Link

El tratamiento de los bebés muy prematuros con el fin de tratar de aumentar su presión arterial es una práctica extensa y extremadamente variable. Algunos centros tratan de mantener una presión arterial media por encima de 30 mm Hg, otros tratan de conseguir una presión arterial por encima de la edad gestacional en semanas, y otros tienden a ser permisiva, solamente el tratamiento cuando el niño muestra signos de mala perfusión. 1

Una revisión sistemática que se realizó hace unos años 2 no pudo encontrar pruebas fiables comparando estos enfoques, tampoco hubo ninguna evidencia clara de que “hipotensión” es causante de morbilidad a corto plazo o a largo plazo, ni podríamos encontrar un umbral claro para la intervención, ni ninguna evidencia de que la intervención mejora los resultados.

La evidencia acumulada en los últimos años no ha contestado a estas preguntas. La evidencia de un gran estudio de base de datos de Alemania, recientemente publicado, 3 mostró una asociación, entre los lactantes de menos de 1.500 g de peso al nacer y <32 semanas de gestación, entre una presión arterial media, que estaba por debajo de la mediana en algún momento durante las primeras 24 horas, un aumento de la mortalidad, y también en la hemorragia intraventricular (HIV) y displasia broncopulmonar (DBP).El tratamiento con inotrópicos está fuertemente asociada con una mayor incidencia de hemorragia intraventricular y DBP. Este y otros datos publicados están abiertos a la interpretación de que las intervenciones terapéuticas para la presión arterial baja puede ser un factor causal en el aumento de la morbilidad. Sin embargo, en ese estudio también se observó la asociación entre la presión arterial y peores resultados en los bebés que no recibieron tratamiento.

Un estudio de Batton et al 4 también proporciona nueva información. Los autores han demostrado previamente una marcada variación en el tratamiento de la hipotensión en su cohorte, y una sorprendente falta de eficacia de la terapia antihipotensiva, 5, 6 de la presión arterial aumentando tan rápidamente entre los niños no tratados como entre aquellos que recibieron agentes antihipotensivo. Ya estaba claro que los bolos de fluidos, a pesar de que son casi universalmente la primera intervención para los bebés prematuros hipotensos, son en gran medida ineficaces, los datos de este grupo sugieren que la dopamina también puede tener una eficacia limitada.

En este nuevo trabajo, los autores examinaron la supervivencia sin lesión neurológica o retraso en el desarrollo en 18-22 meses en su cohorte de recién nacidos de menos de 27 semanas de gestación. Dividieron bebés en 4 grupos: los que recibieron o no recibieron la terapia antihipotensiva, y dentro de cada uno de esos grupos, los que tenían un promedio de aumento más lento en su presión arterial, y aquellos con un aumento más rápido. El resultado primario no se asoció con un aumento más lento de la presión arterial entre los lactantes no tratados, pero está fuertemente asociada con el tratamiento de la hipotensión. Los bebés que recibieron tratamiento antihipotensivo, los que tienen una buena, y los que tienen una respuesta pobre, eran más propensos a morir, tener disfunción motora, o tener retraso en el desarrollo (en los dominios cognitivos y del lenguaje) que los niños no tratados. Una potencial explicación mecanicista es que los pacientes tratados tuvieron una incidencia mucho mayor de lesiones cerebrales en la ecografía (HIV grave o leucomalacia periventricular). Estas asociaciones se mantuvieron después de ajustar por la gravedad de las medidas de la enfermedad.

Es obvio que el 10% de los bebés muy prematuros en 3 h de edad tendrá una presión arterial por debajo del percentil 10 para 3 horas de edad, recién nacidos muy prematuros. En contraste, aproximadamente la mitad de los bebés muy prematuros tendrá una presión arterial por debajo de su edad gestacional en algún momento durante el primer 24-72 h de edad. Cambios en la presión arterial de forma dinámica, (y tiende a aumentar progresivamente durante las primeras 72 horas de vida), por lo que muchos niños van a caer por debajo de la edad posnatal definido como el décimo percentil en algún momento durante las primeras 72 h. Esta es una de las diferencias entre los datos presentados por Batton, y los datos mencionados anteriormente en la red alemana de Neonatología; 3 los datos de la Red neonatal Alemana compara los resultados a corto plazo en los recién nacidos que tenían una sola presión arterial (PA) inferior baja  o PA mediana para su edad gestacional. Batton et al 4 en contraste observaron cambios dinámicos en la PA durante el período postnatal inmediato. Los dos enfoques son válidos, pero nos enseñan cosas diferentes sobre la hipotensión y su tratamiento en el recién nacido.

A la luz de estos nuevos datos podemos plantear de nuevo las siguientes preguntas: ¿Debemos tratar la hipotensión en el recién nacido extremadamente prematuro? En que  rango de PA debemos intervenir? ¿Qué otros signos o métodos de evaluación de la circulación clínicos deben integrarse en la decisión de tratamiento? En caso de medición de los flujos sanguíneos o la oxigenación del tejido ser rutina en estos niños? ¿ Con Qué debemos tratar ?

Estas preguntas son muy importantes y las respuestas siguen siendo profundamente insatisfactoria, la respuesta sólo científicamente válida a todas esas preguntas es: “no sabemos”.

“Para el tratamiento de la hipotensión, el enfoque más razonable es poner a prueba un enfoque actualmente recomendado de “mejores prácticas”, tales como el tratamiento en una PA inferior a la edad gestacional con un bolo seguido de la dopamina, y compararlo con un enfoque permisivo de tratar solamente cuando se encontraron otros signos de mala perfusión.7 Al mismo tiempo, la definición de las diferentes situaciones hemodinámicas subyacentes a la hipotensión, tales como la inflamación perinatal, hipertensión pulmonar o disfunción cardíaca primaria, tendrá que ser integrado en un ensayo de este tipo, para informar mejor a los médicos de las respuestas a la terapia”

La única manera de responder a muchas de las preguntas sin respuesta en neonatología es poner a un lado nuestros prejuicios y evaluar de manera objetiva la calidad de la evidencia disponible. Para el tratamiento de la hipotensión, hay muchos que dirán que no tienen ‘equilibrio’; los que están convencidos de que no tratar, en la cara de la pobre autorregulación, corre el riesgo de isquemia cerebral, y otros que están convencidos de que el tratamiento de los números es irracional y corre el riesgo de toxicidad del fármaco. Pero todos debemos estar de acuerdo en que, si las personas razonables tienen opiniones diferentes, existe incertidumbre real. 8 Incluso si tenemos corazonadas fuertes o preferencias por uno de los enfoques de tratamiento sobre otro, la falta de certeza nos debe permitir, de hecho nos obligan, para llevar a cabo la investigación que tenemos que reducir esa incertidumbre y mejorar la atención a nuestros bebés.

Los datos de observación no son convincentes para el beneficio de un enfoque u otro, y ambos son de uso común en la práctica actual. Incluso los neonatólogos que actualmente tienen preferencias por un enfoque u otro tienen que estar dispuestos a poner esas preferencias a un lado y probar sus corazonadas, dentro de todas las garantías de un alto ensayo clínico aleatorizado. Seguir ofreciendo tratamientos que difieren de un hospital a otro, sin evidencia de alta calidad para apoyar una opción sobre otra, es, por el contrario, éticamente cuestionable.

Dependiendo de los resultados de ensayos clínicos aleatorizados, si un grupo tiene mejores resultados que el otro o no, vamos a ser capaces de diseñar la siguiente prueba, y continuar con el progreso notable que neonatología ha hecho en los últimos 50 años.

Sólo mediante el reconocimiento de la incertidumbre, y luego diseñar y llevar a cabo con éxito los ensayos de reducirlo, seremos capaces de mejorar las intervenciones y los resultados para los recién nacidos extremadamente prematuros. Realmente no hay alternativa.

Referencias

  1. Dempsey EMAl Hazzani FBarrington KJ Permissive hypotension in the extremely low birthweight infant with signs of good perfusion. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 200994F2414. doi: 10.1136/adc.2007.124263 [Abstract/FREE Full text]
  2. Dempsey EMBarrington KJ Treating hypotension in the preterm infant: when and with what: a critical and systematic review. J Perinatol 20072746978. doi: 10.1038/sj.jp.7211774 [CrossRef][Medline][Web of Science]
  3. Hartel CPreuss M, et al Short-term outcome of very-low-birthweight infants with arterial hypotension in the first 24 h of life. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015100F38892. doi: 10.1136/archdischild-2014-306483 [Abstract/FREE Full textFaust K 
  4. Batton BLei LiNancy SNewman, et al Early blood pressure, antihypotensive therapy and outcomes at 18–22 months’ corrected age in extremely preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed Published Online First: 13 Nov 2015 doi: 10.1136/archdischild-2015-308899
  5. Batton B, Li LNewman NS, et al Use of antihypotensive therapies in extremely preterm infants. Pediatrics 2013;131:e186573. doi: 10.1542/peds.2012-2779 [Abstract/FREE Full text]
  6. Batton BLi Newman NS, et al Evolving blood pressure dynamics for extremely preterm infants. J Perinatol 2014;34:3015. doi: 10.1038/jp.2014.6[CrossRef][Medline]
  7. Dempsey EMBarrington KJMarlow N, et al Management of hypotension in preterm infants (The HIP Trial): a randomised controlled trial of hypotension management in extremely low gestational age newborns. Neonatology 201410527581. doi: 10.1159/000357553 [CrossRef][Medline]
  8. Sackett DL Why randomized controlled trials fail but needn’t: 1. Failure to gain “coal-face” commitment and to use the uncertainty principle. CMAJ 2000162131114 [Abstract/FREE Full text]

Comentario: Como de costumbre hay muchas preguntas y temas a responder en la Neonatología moderna. En este editorial le toca  el tratamiento de la hipotensión el los recién nacidos de muy bajo peso al nacer. ¿Tratar o no Tratar? ¿la evidencia responde a ello? al parecer no. Entonces al parecer seguimos basando nuestra práctica en lo generacional mente se nos enseña, ¿cual es el siguiente paso?. La respuesta no parece ser simple diseñar grandes estudios clínicos controlados y aleatorizados que den respuesta a las grandes interrogantes de hoy, las pruebas son pocas las que existen generan dudas pero siempre debe de prevalecer el principio de “No dañar”. Incluso si tenemos corazonadas o preferencias fuertes para un enfoque de tratamiento sobre otro, la falta de certeza debe permitirnos, de hecho nos obligan, para realizar la investigación que tenemos que hacer para reducir esa incertidumbre y mejorar la atención a nuestros bebés.

Dr. Marco Rivera Meza Médico Pediatra

¿Cuál es la base para un enfoque genético en los trastornos neonatales?

Vineet Bhandari, MD, DM , Jeffrey R. Gruen, MD

Division of Perinatal Medicine, Department of Pediatrics, Yale University School of Medicine, New Haven, CT.

Departmentof Genetics, Yale University School of Medicine, New Haven,CT

Seminars in perinatology 3 9 (2015)568 – 5 7 3

RESUMEN

En los recién nacidos, las condiciones genéticas como trastornos cromosómicos y los errores innatos del metabolismo cuentan para una pequeña fracción de la morbilidad neonatal fetal, perinatal y mortalidad temprana. Por el contrario, las complicaciones neonatales de los nacimientos prematuros han sido tradicionalmente atribuido a la interrupción del proceso de desarrollo que resulta en la inmadurez del desarrollo de los órganos y la función, y la lesión debido a las medidas necesarias en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) para mantener la vida. La prematuridad es un trastorno multifactorial complejo, y la comprensión de las causas y la búsqueda de mejoras no incrementales en la prevención y el tratamiento sigue evolucionando.  Existen múltiples trastornos maternos que crean un ambiente intrauterino inhóspito, como la corioamnionitis, que predisponen a un parto prematuro. Según March of Dimes a nivel general  la incidencia nacional de nacimientos prematuros ha mostrado una disminución del 12,1% en 2002 al 11,5% en 2012, pero la prematuridad es probable que persista, al menos en un próximo futuro. Mientras que a nivel mundial, las asignaciones de investigación en salud del recién nacido se centran principalmente en la disminución de la asfixia perinatal y la sepsis en recién nacidos a término, la mayor parte del esfuerzo en la mejora de los resultados para los recién nacidos prematuros se ha centrado en la mejora de la atención de apoyo del sistema multiorgánico en la UCIN. Ejemplo de ello es el aumento de corticosteroides prenatales y el uso de surfactante postnatal y el uso de técnicas suaves de ventilación no invasiva, que han disminuido la morbilidad respiratoria.

Durante la última década, ha habido un mayor reconocimiento de que las complicaciones comunes de los bebés prematuros no pueden atribuirse simplemente a factores extrínsecos y eventos, y que ciertos factores intrínsecos modulan la respuesta neonatal a las medidas de soporte vital. En particular, los estudios sugieren que existe una predisposición genética a trastornos comunes de la prematuridad, así como las interacciones genético-ambientales que modulan resultado. Este paradigma de cambio afecta la forma en que tradicionalmente consideramos trastornos de la prematuridad y enfoques terapéuticos. Interacciones gen-ambiente cuenta probabilidad de un cierto grado de la variación en las tasas de respuesta que se observa clínicamente con corticosteroides prenatales, la profilaxis con la administración de  leche materna, la administración de surfactante, la detección temprana y el tratamiento de la sepsis, utilidad de la ventilación no invasiva, y exposición juiciosa de oxígeno suplementario. Aunque estas terapias y guías de práctica han reducido significativamente la mortalidad neonatal general en la UCIN, no han hecho un notable impacto en la frecuencia y severidad de las condiciones tales como la displasia broncopulmonar (DBP), enterocolitis necrotizante (ECN), y leucomalacia periventricular (LPV). Una posible explicación es que los factores intrínsecos en el neonato modulan la respuesta a los agentes de intervención o preventivas externos, que culmina con niveles variables de lesiones y diferentes grados de resolución y reparación. Por ejemplo, los neonatos nacidos a las 26 semanas con historias  prenatales / perinatales similares, y que están expuestos a niveles similares de manejo de apoyo respiratorio y, en general, tienen una amplia distribución de los resultados que van desde la enfermedad pulmonar mínima hasta una enfermedad pulmonar  grave. ¿Cómo se explica esta observación amplia distribución de los resultados? Una explicación es que los recién nacidos gravemente afectados de la distribución podrían haber tenido una respuesta pro-inflamatoria robusta al oxígeno y modulada por variantes de genes pro inflamatorios, mientras que los recién nacidos levemente afectados pueden tener variantes que son de protección. Explicaciones entre la interacción de genes y medio ambiente son compatibles con la heredabilidad observada de la DBP en los estudios de gemelos, pero no diferencian las interacciones entre el recién nacido y la virulencia a una toxina o patógeno, de las interacciones entre el recién nacido y la intervención o el agente terapéutico. Probablemente, ambos tipos de interacciones son importantes para determinar el resultado.

Síndrome de dificultad respiratoria (SDR)

SDR es menos común y menos grave en negros en comparación con los recién nacidos prematuros blancas. Explicaciones posibles para esta discrepancia racial en la incidencia y severidad de SDR incluyen tiempo de maduración pulmonar (anteriormente en prematuros negros), las diferencias cualitativas en surfactante, y las diferencias anatómicas en tamaño alveolar y estructura. La variabilidad genética en la estructura de proteínas de agentes tensioactivos, que implican diferencias en la funcionalidad, también se ha sugerido.

La heredabilidad es una medida cuantitativa de la medida en que los factores genéticos responsables de la variación fenotípica. Para SDR, los estudios de heredabilidad, sobre todo en los gemelos, han dado resultados mixtos. Enfoques de genes candidatos se han dirigido sobre todo las proteínas surfactantes A- D. Desafortunadamente, los resultados de estos estudios han sido variables y un tanto contradictoria. Además de las proteínas de surfactante, se seleccionaron otros genes candidatos por tener un papel en el metabolismo de surfactante (ABCA3 y GPRA) o inflamación (IL-8, IL-10, TNF-α y IFN).

El Conducto arterioso permeable (PDA)

La incidencia de PDA se ha informado de que hasta el 70% en el muy bajo peso al nacer (MBPN). La heredabilidad de PDA queda por determinar. En un estudio de n = 432 pares de gemelos, la heredabilidad de la PDA era pequeño, 12,3% y no estadísticamente significativa, sugiriendo que PDA en recién nacidos prematuros se debe principalmente a factores ambientales.  Un estudio danés más reciente informó de un aumento de la prevalencia de la PDA en gemelos MZ y DZ, en comparación con los hijos únicos.  Sin embargo, los investigadores no informaron específicamente heredabilidad.

La hemorragia intraventricular (HIV)

HIV ocurre en el 20-25% de los niños de MBPN. Una multitud de factores prenatales, perinatales y postnatal han sido implicados en la incidencia de HIV en neonatos prematuros. Los estudios epidemiológicos sugieren un papel familiar en el desarrollo de HIV en los recién nacidos prematuros.  Se han propuesto genes candidatos que implican la coagulación, anti-oxidante y las vías inflamatorias que desempeñan un papel en el riesgo de desarrollar HIV. Recientemente, los factores ambientales que interactúan con polimorfismos en el gen del Factor V Leiden, las mutaciones MTHFR 677C> T polimorfismo y de colágeno 4A1 mutaciones han sido implicados en la HIV.

La apnea de la prematuridad (AOP)

AOP es una de las condiciones más comunes diagnosticadas en la UCIN, que afecta a más del 70% de los lactantes de menos de 35 semanas de EG.  Mientras que la inmadurez de los centros respiratorios en el cerebro tiene un papel importante, hay varios factores entrelazados en la fisiopatología de la AOP. Existe evidencia epidemiológica apoyo a una susceptibilidad genética a la AOP.  En un solo centro de análisis retrospectivo (n = 317 pares de gemelos), los investigadores informaron de una mayor concordancia de AOP entre MZ (87%) vs DZ del mismo sexo gemelos (62%). Un análisis adicional reveló que la heredabilidad global fue del 87%, lo que sugiere una contribución genética significativa a AOP, más aún en los niños varones.

Enterocolitis necrotizante (ECN)

ECN es una enfermedad devastadora de la inflamación de la mucosa intestinal que puede progresar a la capa serosa que conduce a necrosis y perforación, que implica múltiples áreas del tracto gastrointestinal del recién nacido prematuro. Afecta al 5-10% de los recién nacidos de MBPN, con una tasa de mortalidad de hasta el 50%.  La patogénesis de la NEC es compleja, implicando inmadurez intestinal con insulto hipóxico-isquémica, disbiosis, inmunidad alterada y un estado pro-inflamatorio.

Desde edad gestacional se observó como el principal contribuyente al riesgo de desarrollar ECN, después de controlar por esta variable, una historia familiar (genética y ambiental) se ha informado a contribuir al riesgo de ECN hasta un 51,9%. Polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en genes implicados en la inflamación [IL-12p40 GC, IL-10 (-1082) C, NFKB1 (G.-24519delATTG, MBL2 YA / YA)], la angiogénesis [VEGF (-460) C], y la angiotensina (ACE D) se han asociado con el desarrollo de NEC.  Recientemente, un perfil de expresión de todo el genoma se ha implicado en vías adicionales en los tejidos obtenidos de pacientes ECN.

La retinopatía del prematuro (ROP)

ROP es causado por la vascularización irregular de la retina de los inmaduros que se produce en 60% de los bebés MBPN. La patogénesis de la ROP implica una variedad de factores tales como edad gestacional, la duración de la exposición al oxígeno, factores nutricionales, y La infección. La pigmentación ocular y la vascularización han sugerido que hay influencias genéticas en la patogénesis de la ROP.  Entre los humanos, parece probable que desempeña la etnicidad un papel en la susceptibilidad a la ROP.

Las estimaciones de heredabilidad para ROP se basan en estudios de gemelos.  Al comparar la concordancia entre MZ (n = 63) y DZ (n = 137) en pares de gemelos, después de controlar por las variables de confusión significativos (como GA, la duración de la administración de suplementos de oxígeno), la heredabilidad de la ROP se observó a ser el 70,1%.

La displasia broncopulmonar (DBP)

Los principales factores ambientales que contribuyen a la patogénesis de la DBP incluyen la inmadurez, la exposición al oxígeno y la sepsis post-natal, la ventilación mecánica invasiva y la hiperoxia. En estudios grandes se informa que el 65,2% de la varianza en la DBP  se debió a una combinación de factores genéticos, más ambientales compartidos, la heredabilidad fue del 53%. Estudios independientes de MZ (n = 70 pares) y DZ (n = 89 pares) gemelos informaron heredabilidad en el rango de 79-82%.  En general, a 25 genes candidatos se han estudiado en un número variable de sujetos, pero sólo 3 (ACE, MBL2 y SP-B) se han validado de forma independiente. Entre ellos, 18 estaban en el estado inflamatorio, y 7 en las vías de apoptosis.

La sepsis neonatal

Sepsis de aparición tardía comprende la mayoría de las infecciones del torrente sanguíneo en la UCIN. Utilizando la definición de la presencia de hemocultivos positivos> 72 h de vida, se realizó un análisis retrospectivo de 170 MZ y 665 pares de gemelos dicigóticos. La cigosidad de cada par de gemelos se determinó mediante examen histopatológico de la placenta con la confirmación adicional utilizando la concordancia sexo o discordancia. Los resultados revelaron que el 49% de la varianza en la responsabilidad de sepsis neonatal de aparición tardía se debió a factores genéticos.

Comentario: El estudio de la genética de las enfermedades que causan mayor grado de morbilidad en los pacientes prematuros ingresados en las UCIN trata de explicar la variabilidad a la respuesta de los diferentes tratamiento planteados. Aunque los estudios no son contundentes y la evidencia poco a poco se va acumulando al respecto, se observa que hay una respuesta a las interrogantes en el manejo de estas patologías. aún falta muchísimo camino que recorrer, en la medida que los conocimientos se acumulen empezaremos a ir diseñando mejores protocolos de manejo para incidir en la interacción gen – ambiente, el campo es muy difícil y ante pocos recursos de investigación solo nos queda de momento incidir en el factor ambiental.

Dr. Marco Rivera Meza Medico – Pediatra

Chikungunya adquirida en Recién Nacidos. Reporte de caso

Autores: Patricia Rolón, Rosanna Fonseca, Larissa Genes, Sonia Pereira, Leticia Zapatta, Gloria Benítez

Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales, Hospital Materno Infantil San Pablo. Asunción, Paraguay. Sala de Pediatría, Hospital Regional de Luque. Paraguay.

Fuente: Pediatr. (Asunción), Vol. 42; N° 1; Abril 2015: pág. 42-47 link

RESUMEN

INTRODUCCIÓN

La fiebre Chikungunya es considerada una enfermedad viral emergente, fue descrita por primera vez durante un brote en el sur de Tanzania en 1952. Desde entonces afecta a millones de personas en el mundo. Es endémica en el sudeste de Asia, África y Oceanía. En la región de las Américas apareció a finales de 2013 ocasionando epidemias importantes en diferentes países y es una de las denominadas enfermedades “olvidadas” o “desatendidas”, que reemergió debido a factores determinantes como los cambios climáticos, la mutación viral, la urbanización desorganizada con acceso deficiente a fuentes de agua que obliga a almacenarla en recipientes mal tapados o dejados a la intemperie, la diseminación de los vectores y el desplazamiento de las personas en el mundo.

El virus Chikungunya es transmitido a través de la picadura de los mosquitos del género Aedes, infectados, porque han picado previamente a una persona (con manifestaciones clínicas o no) durante el período de viremia. La mayoría de las infecciones por VCHIK que ocurren durante el embarazo, el virus no se transmite al feto, el mayor riesgo de transmisión al recién nacido se produce cuando la mujer tiene viremia en el período intraparto

La enfermedad aguda presenta un inicio súbito de fiebre alta (típicamente mayor a 37,5°C) y dolor articular bilateral, simétrico, de intensidad variable que puede llegar a ser incapacitante. También pueden presentarse exantema maculopapular muy pruriginoso, náuseas, vómitos y conjuntivitis. En la forma aguda los síntomas suelen remitir en 7 a 10 días.

Las formas atípicas incluyen afectación neurológica, como meningoencefalitis, encefalopatía, convulsiones, síndrome de Guillain-Barré, síndrome cerebeloso, paresias, parálisis o neuropatía. Tambien puede existir afectación ocular, cardiovascular, dermatológica, renal entre otras.

Para establecer el diagnóstico se pueden utilizar varios métodos y las pruebas serológicas, como la inmunoadsorción enzimática (ELISA), pueden confirmar la presencia de anticuerpos IgM e IgG contra el virus Chikungunya. Las muestras recogidas durante la primera semana después de la aparición de los síntomas deben analizarse con métodos serológicos y virológicos (RT-PCR).

No existe un tratamiento farmacológico específico. El tratamiento favorece la atención sintomática y el reconocimiento oportuno de las formas atípicas y graves. Como asimismo en aliviar los síntomas, entre ellos el dolor articular, con antipiréticos, analgésicos óptimos y líquidos.

Caso Clínico: RN de 16 días de vida procedente de Luque, Paraguay, nacida por parto cesárea, de término sin complicaciones; sin factores de riesgo materno para infecciones; con PN: 3620 gramos, Apgar: 8/9; dada de alta a las 48 hs de vida sin complicaciones. A los 13 días de vida consulta por fiebre y rash, la madre refiere cuadro de 24 horas de evolución de fiebre y rash generalizado acompañado de irritabilidad transitoria; ingresa con el diagnóstico de Sepsis neonatal tardía probable, se inicia ampicilina más cefotaxima, se constató en análisis laboratoriales leucopenia y serología para dengue negativo. En el día 4 de la enfermedad, deterioro progresivo con mayor hipoactividad rechazo alimentario y polipnea, se constata persistencia de leucopenia, y plaquetopenia. Se amplió cobertura antibiótica; requiere intubación orotraqueal; es derivado a Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales; donde se observaron las siguientes morbilidades: hepatomegalia, derrame pleural bilateral, crisis convulsiva, hipertensión pulmonar moderada. Buena evolución el día 10 de enfermedad, se procede a extubación programada exitosa, se constató reabsorción total del derrame, ya sin hepatomegalia, con mejoría a nivel de los recuentos de glóbulos blancos, no así en el de las plaquetas que se encontraban en descenso; completó 7 días de antibióticos, cultivos negativos. Al reinterrogatorio se constató nexo epidemiológico. Se recibió serología positiva para Chikungunya IgM, es contra referido al centro de origen con buena evolución, es dado de alta en el día 15 de la enfermedad en buenas condiciones y con recuperación hematológica.

DISCUSIÓN

La transmisión madre-hijo, provoca una infección neonatal de Chikungunya, y se observa cerca del final del embarazo de madres en la fase febril virémica.

El caso clínico presentado escapa al de una transmisión materna por el tiempo en el que empezaron los síntomas, se trata más bien de un caso adquirido de Chikungunya pues los síntomas empezaron en el día 13 de vida. La madre tiene serología negativa para Chikungunya. No se registran reportes de casos clínicos de Chikungunya adquiridos en recién nacidos excepto los reportados por el trabajo hecho en República Dominicana.

Se considera el presente caso como GRAVE ATÍPICO de Chikungunya. Un caso es atípico cuando el paciente requiere mantenimiento de por lo menos una de las funciones vitales con una prueba confirmada de Chikungunya y que desarrolla otros síntomas más que la fiebre y el rash, en el caso presentado los síntomas fueron afectación respiratoria grave que requirió ARM y neurológica (convulsiones), el manejo como describe la literatura hasta el momento es de sostén para las complicaciones.

COMENTARIO: Vemos aquí una excelente revisión sobre Chikungunya en presentación atípica a propósito de un caso en un RN en Paraguay. Llama la atención como una enfermedad a la cual se le resto importancia durante mucho tiempo por ser “endémica” de Asia y África en los últimos tres años hizo estragos en Latinoamérica causando una importante epidemia, llegando incluso a registrarse casos graves y mortalidad en grupos de riesgo. Tomando en cuenta que existe en la literatura internacional antecedentes desde antes de 2005 que predicen todas las complicaciones tanto agudas como crónicas, estos casos no deberían habernos tomado por sorpresa, ni debimos subestimar la malignidad de esta patología, sobre todo en los grupos de riesgo. Las presentaciones atípicas del Chikungunya son de evolución tórpida y en vista de que no existe cura ni tratamiento que disminuya la virulencia del mismo nuestros esfuerzos deben estar dirigidos a realizar un tratamiento de “SOSTEN AVANZADO” especialmente en los neonatos, tomando en cuenta complicaciones como las convulsiones y la falla respiratoria, quedando sobreentendido que estos pacientes necesitan una vigilancia extrema y atención especial hasta que salgan de la etapa aguda y puedan ser dados de alta. También debemos desestimar el uso de tratamientos alternativos como ATB o retrovirales ya que está demostrado que no tienen utilidad clínica ni disminuyen el tiempo de hospitalización. Queda de nuestra parte organizar nuestros equipos de trabajo en los diferentes niveles de atención para implementar las directrices que se adapten a las necesidades de nuestros pacientes y en lo posible reducir a cero la mortalidad por estas enfermedades.

Dr. Ángel Rojas M.D., Ra. de Neonatología, Venezuela

Parto Pretermino y el papel de la neuroprotección

Eugene Chang, associate professor. Department of Obstetrics and Gynecology, Medical University of South Carolina, Charleston, SC 29492, USA

BMJ 2015; 350 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g6661 

RESUMEN

El nacimiento prematuro es la principal causa de morbilidad y mortalidad neonatal, y pese a los esfuerzos sustanciales su incidencia ha cambiado poco. Aunque sólo ligeramente se ha avanzado en la reducción de los nacimientos prematuros, el cuidado de los recién nacidos prematuros ha mejorado continuamente, por lo que la supervivencia de los nacidos a las 23 semanas de gestación es ahora común. Debido a que las mejoras en la supervivencia de los recién nacidos prematuros han superado la prevención del parto prematuro, el impacto de las complicaciones a largo plazo de estos sobrevivientes se reconoce cada vez más. Las consecuencias neurológicas de la prematuridad extrema van de defectos conductuales y cognitivos leves a discapacidad grave. La  Neuroprotección Perinatal tiene como objetivo reducir estos resultados.

La Organización Mundial de la Salud define el parto prematuro como la entrega que ocurre antes de las  37 semanas de gestación. La tasa mundial de parto prematuro fue en el 2010 del  11,1% (9-13.4%) con las tasas más altas en países en vías de desarrollo.

Hasta el momento, las únicas intervenciones efectivas para el parto prematuro es la prevención mediante el uso de progestinas y cerclaje en pacientes adecuadamente seleccionadas, dejar de fumar, límites en el número de embriones transferidos en la reproducción asistida y la reducción de parto prematuro electivo en embarazos sin complicaciones.

Consecuencias del desarrollo neurológico de la prematuridad incluyen parálisis cerebral, discapacidad intelectual severa, pérdida auditiva neurosensorial o ceguera, epilepsia, y los déficits conductuales y cognitivos más sutiles. Estos trastornos tienen un enorme impacto en las familias. En 2013, el costo de por vida para un niño nacido con parálisis cerebral se estimó en $ 1,1 millones en los EE.UU.

La parálisis cerebral se define como “un grupo de trastornos del desarrollo del movimiento y la postura, causando limitación de la actividad que se atribuyen a trastornos no progresivos que se produjeron en el cerebro del feto o bebé en desarrollo”

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El parto prematuro, infección perinatal, y la insuficiencia útero-placentaria crónica que conduce a alteraciones en el crecimiento son otros factores importantes en el desarrollo de la parálisis cerebral. Las diferentes revisiones demuestran que prevalencia es inversamente proporcional a la edad gestacional y el peso al nacer en el parto. La edad gestacional es un predictor más fuerte de la parálisis cerebral que los problemas de crecimiento.

Otras consecuencias del desarrollo neurológico de la prematuridad incluyen: Disfunción motora (40-60% en prematuros menores de 32 semanas), La pérdida auditiva neurosensorial y ceguera (Visual y auditiva también están inversamente relacionados con edad gestacional y peso al nacer y su prevalencia se incrementa en el contexto de la hemorragia intraventricular o leucomalacia periventricular), Alteraciones cognitivas y académicas pueden ser las secuelas del desarrollo neurológico más frecuente de la prematuridad (57% en niños de 27 semanas)

Parto prematuro espontáneo está fuertemente asociado con la infección intra-amniótica ascendente, Los cultivos positivos de líquido amniótico se observan en el 20-30% de las mujeres con trabajo de parto prematuro. Más del 85% de los neonatos nacido a las 28 semanas de gestación o menos pueden tener corioamnionitis histológica. Además, la inflamación en la madre que se define por el aumento de los niveles de interleucina 6 en el líquido amniótico está asociada con resultados perinatales adversos. El feto también puede desarrollar una respuesta inflamatoria que conduce a la lesión neurológica en este contexto. Los fetos con respuesta inflamatoria sistémica tienen elevación de interleucina 6 en cordón umbilical que se asocia con leucomalacia peri ventricular.

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Dentro de las estrategias de prevención del parto prematuro se encuentran el uso de progesterona y los corticoides ante-natales, estos últimos con sobrada evidencia.

Actualmente, los agentes disponibles clínicamente para la neuroprotección prenatal son los corticosteroides y Sulfato de magnesio. El Sulfato de magnesio puede trabajar en parte, mediante la prevención de la excitotoxicidad mediada por receptor de glutamato, lo que conduce a la muerte de células progenitoras oligodendroglial. El sulfato de magnesio también puede prevenir la muerte celular neuronal.

 Tratamientos emergentes

N-acetilcisteína tiene propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias que pueden ser útiles en la prevención del parto prematuro y la lesión cerebral perinatal.

Eritropoyetina es una citoquina primaria en la maduración de los glóbulos rojos, también es un agente neuroprotector prometedor. Esta citoquina tiene varias acciones que pueden ayudar a prevenir la lesión cerebral del prematuro. Disminuye la muerte celular, actúa como un agente anti-inflamatorio, aumenta la neurogénesis, y protege a los oligodendrocitos en desarrollo

La melatonina es endógenamente sintetizada a partir de la serotonina, un neurotransmisor y tiene múltiples funciones. Es un antioxidante muy eficaz y captador de radicales libres, y reduce la producción de citocinas proinflamatorias. Es un candidato atractivo para la neuroprotección debido a su capacidad para cruzar las barreras fisiológicas para llegar a compartimentos subcelulares.

Células madre de la sangre del cordón umbilical son un tratamiento prometedor. Sangre del cordón umbilical tiene una población diversa de células progenitoras y que pueden ser útiles para la neuroprotección del tallo.

Resumen de los tratamientos emergentes

Estos compuestos neuroprotectores candidatos requieren sustancialmente más estudio antes de que puedan ser utilizados clínicamente. Se espera que a corto plazo los marcadores que predicen el desarrollo futuro de secuelas neurológicas leves y graves puedan ser identificados. Esto sería de gran ayuda en futuros estudios y permitiría a la investigación traslacional más eficientes en el ámbito de la neuroprotección. También ayudaría a identificar compuestos y determinar tamaños de muestra adecuados para futuros ensayos aleatorios.

Comentario: La prevención del parto prematuro sigue siendo un problema en todo el mundo. Dada su tasa relativamente estable a nivel mundial y el aumento de la supervivencia de los recién nacidos prematuros, se necesita atención que se dedique a la prevención de las secuelas de la prematuridad. Para tener éxito, el papel de la infección y la inflamación en el parto prematuro y la lesión cerebral en el recién nacido prematuro necesitan ser reconocidos. Además, el papel de la excitotoxicidad neuronal y sus lesiones necesitan ser entendidas, especialmente cuando se considera el potencial de sulfato de magnesio y otros agentes como neuroprotectores.

Para evitar las complicaciones del neurodesarrollo de parto prematuro, es necesario en primer lugar, un enfoque de dos frentes, la prevención del parto prematuro con intervenciones clínicamente probadas como el uso de progestinas y, en segundo lugar, el uso de fármacos neuroprotectores. Aunque varios fármacos neuroprotectores prometedores han sido identificados, se necesitan más estudios. Los médicos debemos ser conscientes de los medicamentos que están disponibles actualmente para la neuroprotección. El uso juicioso de los esteroides en las mujeres con riesgo de parto prematuro puede reducir las secuelas del desarrollo neurológico; estos medicamentos deben ser administrados de acuerdo con las directrices publicadas. Finalmente, sulfato de magnesio también se debe utilizar para los protocolos de neuroprotección.

Dr. Marco Rivera Meza Medico – pediatra

 

 

 

 

 

 

Anestésicos, niños y el desarrollo neurológico: ¿caso cerrado?

Por: David O Warner, Randall P Flick

The Lancet Volume 387, No. 10015, p202–204, 16 January 2016 Link

La exposición de los animales jóvenes, incluidos los primates no humanos, a toda anestesia y muchos agentes sedantes utilizados en la práctica clínica actual produce consistentemente lesión neural. 1  y  2 Los hallazgos de los estudios iniciales mostraron que acelera la apoptosis, y las investigaciones posteriores han sugerido varios mecanismos potenciales de lesiones . Esta lesión se asocia con el deterioro posterior del aprendizaje y la memoria. 3 Si estos hallazgos también son relevantes para los niños, puede haber consecuencias profundas para el cuidado anestésico. 4 Sin embargo, hasta ahora, todas las pruebas en seres humanos ha sido proporcionada por los estudios observacionales, que tienen limitaciones inherentes, en especial los posibles efectos de confusión de las condiciones que requieren exposición a la anestesia. 5  y  6 en la revista The Lancet, Andrew Davidson y sus colegas 7 presentan los resultados preliminares de un estudio utilizando la anestesia general en comparación con la anestesia espinal (GAS), es el primer estudio clínico aleatorizado para abordar la pregunta de que si la exposición de los niños pequeños a la anestesia se asocia con resultados adversos del desarrollo neurológico.

Tanto las técnicas generales y regionales de anestesia se utilizan en muchos centros pediátricos para los lactantes sometidos a herniorrafia inguinal. Davidson y sus colegas en un estudio multinacional multicéntrico 7 fue diseñado como un ensayo de equivalencia comparando lactantes sometidos a reparación de la hernia. 722 bebés fueron asignados aleatoriamente para recibir anestesia general (n = 359) con sevoflurano, que es un solo agente implicado como neurotóxico en estudios con animales, o anestesia regional despierto (n = 363) con bloqueo espinal o caudal, por el mismo procedimiento . El resultado primario del ensayo es resultado del desarrollo neurológico a la edad de 5 años. Las principales ventajas experimentales al diseño incluyen el uso de un único agente anestésico sin adyuvantes para proporcionar anestesia general, y la evaluación de un procedimiento quirúrgico. En este análisis intermedio previsto de los resultados del neurodesarrollo a los 2 años, los investigadores observaron la equivalencia entre los dos grupos en la puntuación cognitiva compuesta en las Escalas Bayley y de desarrollo infantil del niño  (diferencia de medias entre los grupos 0 · 169; IC del 95% -2 · 30-2 · 64, donde se definió la diferencia en medio de 5 puntos como el margen de equivalencia clínica). Aunque hubo algunos casos de cruce entre los grupos y pérdidas durante el seguimiento, este hallazgo fue bastante robusto en varios análisis de sensibilidad, y, en vista de los intervalos de confianza, no hay duda de que incluso un estudio mucho más grande habría llegado a la conclusión de equivalencia para este resultado secundario. El estudio en sí está muy bien diseñado y se debe felicitar a los investigadores  por la superación de los grandes desafíos logísticos que eran propensos a estar involucrados. Gracias también se debe dar a los padres que estaban dispuestos a participar.

Los hallazgos de Davidson y colegas 7 son en gran medida coherente con la literatura existente. Los datos de estudios en animales sugieren que existe una relación dosis-respuesta entre la duración del anestésico y lesiones neurológicas, y los estudios suelen utilizar duraciones de exposición superior a la media de duración de la anestesia general en este estudio (54 min). Esto es especialmente cierto para los estudios que buscan en los puntos finales de comportamiento (por contraste con la lesión histológica). Algunos datos también sugieren que las combinaciones de agentes producen efectos adicionales. Por lo tanto, el hecho de que más bien una breve exposición de los lactantes a un solo agente no produjo efectos adversos del desarrollo neurológico, es consistente con la mayoría de los hallazgos pre-clínicos.

La literatura científica sobre el uso de la anestesia en niños está restringido a los estudios observacionales en los que la heterogeneidad plantea retos interpretativos, y que tienen muchas limitaciones. 6 No obstante, los resultados provisionales del estudio GAS 7 están de acuerdo con la mayoría de los hallazgos anteriores, con algunas salvedades. El más importante es que los resultados evaluados en estudios anteriores se midieron en edades más avanzadas, y puede que no se presagiaban por las puntuaciones de Bayley a la edad de 2, es decir, las consecuencias de cualquier lesión podrían todavía no ser detectable. Aun así, la mayoría de los estudios epidemiológicos no han encontrado asociación entre las exposiciones individuales de los niños a los anestésicos y los resultados adversos, como se define por amplios dominios susceptibles de métodos epidemiológicos, incluyendo el coeficiente intelectual, problemas de aprendizaje, y las pruebas de rendimiento de grupo administrado. 8  y  9 En contraste , cada estudio observacional que ha examinado las exposiciones múltiples a la anestesia encuentra asociaciones, que podría implicar un llamado mecanismo de múltiples éxito, podrían reflejar una relación dosis-respuesta, o ser simplemente el resultado de la confusión.

Por lo tanto, los resultados provisionales de la prueba GAS 7 son consistentes con la idea de que una breve exposición de los lactantes a la anestesia general es poco probable que se asocia con resultados adversos del desarrollo neurológico, lo cual es una buena noticia para los padres y profesionales. Sin embargo, el caso aún no está cerrado en la práctica. La aplicabilidad de cualquier ensayo clínico en particular a otros ámbitos depende de qué factores podrían moderar cualquier efecto, como el sexo (la mayoría de los participantes GAS eran varones) y el uso de combinaciones de agentes para muchos procedimientos, 10 tales como midazolam, propofol, sevoflurano, o óxido nitroso, todos los cuales están implicados en los efectos tóxicos. La contribución potencial de trauma quirúrgico (por ejemplo, las respuestas inflamatorias) tampoco se puede excluir, de forma que el tipo de procedimiento quirúrgico también puede ser relevante. Además, los resultados de estudios observacionales recientes han demostrado asociaciones entre la exposición incluso individuales y diferencias en algunos dominios cognitivos específicos que requieren especializan pruebas necesarias para evaluar y que no pueden ser evaluados a la edad de 2. 11, 12, 13  y  14 Por último, en la práctica, no es posible saber si una sola exposición a la anestesia, que puede no tener consecuencias, con el tiempo se convertirá en un elemento de varias exposiciones a la anestesia, lo que podría.

Para establecer relaciones causales entre la exposición y los resultados en la biología es un proceso complejo que requiere la correcta interpretación y síntesis de varias líneas de evidencia. Estudios definitivos que producen la respuesta son poco frecuentes, en parte porque la respuesta a menudo depende de muchos factores. Los estudios observacionales tienen limitaciones claras, pero son importantes para establecer vínculos causales -por ejemplo, entre fumar y el cáncer. Aunque no hay estudios aleatorizados han evaluado la relación causal entre el tabaquismo y el cáncer, la relación está fuera de discusión cuando se considera toda la evidencia. Ensayos aleatorios que pueden proporcionar pruebas importantes, pero tienen sus propias limitaciones. Por ejemplo, si las exposiciones múltiples son necesarios para la lesión, será muy difícil diseñar un ensayo aleatorio para evaluar esta hipótesis. Además, la exposición a la anestesia a una edad temprana después de la cirugía índice (que se produjo en aproximadamente el 15% de los niños en el estudio GAS Sin embargo, como los primeros (y para el futuro próximo, solamente) ensayos aleatorio en esta área, el estudio GAS probablemente será considerada como un punto de referencia, y los futuros informes del resultado primario a los 5 años de seguimiento de este ensayo son ansiosamente esperado.

Referencias

  1. V Jevtovic-Todorovic, RE Hartman, Y Izumi, et al. Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing rat brain and persistent learning deficits J Neurosci, 23 (2003), pp. 876–882 View Record in Scopus
  2. RD Sanders, J Hassell, AJ Davidson, NJ Robertson, D Ma Impact of anaesthetics and surgery on neurodevelopment: an update Br J Anaesth, 110 (suppl 1) (2013), pp. i53–i72
  3. MG Paule, M Li, RR Allen, et al. Ketamine anesthesia during the first week of life can cause long-lasting cognitive deficits in rhesus monkeys Neurotoxicol Teratol, 33 (2011), pp. 220–230
  4. BA Rappaport, S Suresh, S Hertz, AS Evers, BA Orser Anesthetic neurotoxicity: clinical implications of animal models N Engl J Med, 372 (2015), pp. 796–797
  5. X Wang, Z Xu, CH Miao Current clinical evidence on the effect of general anesthesia on neurodevelopment in children: an updated systematic review with meta regression PLoS One, 9 (2014), p. e85760
  6. RP Flick, DO Warner A users’ guide to interpreting observational studies of pediatric anesthetic neurotoxicity: the lessons of Sir Bradford Hill Anesthesiology, 117 (2012), pp. 459–462
  7. AJ Davidson, N Disma, JC de Graaff, for the GAS consortium, et al. Neurodevelopmental outcome at 2 years of age after general anaesthesia and awake-regional anaesthesia in infancy (GAS): an international multicentre, randomised controlled trial
    Lancet (2015) published online Oct 25. http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00608-X
  8. SY Lei, M Hache, AW Loepke Clinical research into anesthetic neurotoxicity: does anesthesia cause neurological abnormalities in humans? J Neurosurg Anesthesiol, 26 (2014), pp. 349–357
  9. TG Hansen Anesthesia-related neurotoxicity and the developing animal brain is not a significant problem in children Paediatr Anaesth, 25 (2015), pp. 65–72
  10. BH Lee, OD Hazarika, GR Quitoriano, et al. Effect of combining anesthetics in neonates on long-term cognitive function Int J Dev Neurosci, 37 (2014), pp. 87–93
  11. C Ing, C DiMaggio, A Whitehouse, et al. Long-term differences in language and cognitive function after childhood exposure to anesthesia Pediatrics, 130 (2012), pp. e476–e485
  12. G Stratmann, J Lee, JW Sall, et al. Effect of general anesthesia in infancy on long-term recognition memory in humans and rats Neuropsychopharmacology, 38 (2014), pp. 2275–2287
  13. CH Ing, CJ DiMaggio, E Malacova, et al. Comparative analysis of outcome measures used in examining neurodevelopmental effects of early childhood anesthesia exposure Anesthesiology, 120 (2014), pp. 1319–1332
  14. B Backeljauw, SK Holland, M Altaye, AW Loepke Cognition and brain structure following early childhood surgery with anesthesia Pediatrics, 136 (2015), pp. e1–12

Comentario: Es claro que uno de los grandes temas a discutir siempre, son los efectos en el neuro-desarrollo que se producen como consecuencia de las intervenciones que realizamos en nuestros pacientes. En esta ocasión nos centramos en los efectos que produce la anestesia general y prolongada en pacientes quirúrgicos, situación que podría ser similar en las unidades de cuidados intensivos tanto neonatales como pediátricas en las cuales también usamos agentes anestésicos de forma prolongada para sedación o para procedimientos dolorosos. El cerebro de nuestros pacientes es frágil y hasta los cinco años pueden estar en proceso de formación y estructuración. Cualquier agente nocivo que se exponga de forma prolongada o repetitiva puede causar efectos deletéreos importantes. No solo se trata de vida sino de la calidad de esta.

Dr. Marco Rivera Meza Médico-Pediatra

Implicaciones de la epigenética y la regulación del estrés sobre la investigación y el desarrollo del cuidado de los bebés prematuros

prematuro

Por: Rosario Montirosso and Livio Provenzi

Journal of Obstetric, Gynecologic, & Neonatal Nursing, Volume 44, Issue 2, pages 174–182, March/April 2015

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1552-6909.12559/full

RESUMEN

La epigenética se refiere a modificaciones químicas que conducen a cambios en la expresión génica sin ninguna alteración de la estructura del ADN.

Durante las últimas décadas, el progreso biomédico ha contribuido a mejorar las tasas de supervivencia de los recién nacidos prematuros. Sin embargo, el nacimiento prematuro y sus consecuencias siguen constituyendo un problema de salud importante en todo el mundo para los proveedores de atención de la salud perinatal y pediátrica. De hecho, a pesar de que el rango de la morbilidad en los recién nacidos prematuros está relacionado con la falta de madurez del cerebro y las condiciones clínicas, existe una creciente evidencia de que el estado de salud recién nacidos prematuros puede ser al menos en parte debido a factores estresantes físicos y psicosociales experimentados durante la estancia en la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN). En el desarrollo humano, la vida postnatal temprana representa una fase sensible para la plasticidad cerebral infantil (neuroplasticidad). La neuroplasticidad se refiere a los ajustes funcionales del cerebro basado en procesos neuronales como sinaptogénesis, poda (es decir, la reducción en el número de sinapsis y número de axones) y la mielinización, que a través de una serie continua de interacciones dinámicas entre las influencias genéticas, condiciones ambientales, y experiencias conduce a cambios en la arquitectura del cerebro. Durante este período, el cerebro infantil es particularmente vulnerable o receptivo a la calidad de la experiencia. Por lo tanto, el estrés puede tener un profundo efecto en el cerebro inmaduro, ya que este se está organizando. El ambiente de la UCIN es inherentemente estresante para los niños, y podría ser sólo parcialmente adecuada para las necesidades de desarrollo neurológico de los recién nacidos prematuros. Procedimientos que causen dolor y los altos niveles de estimulación física (por ejemplo, las luces y los sonidos de la exposición) pueden afectar  la funcionalidad del sistema nervioso y neuroendocrino central. Por otra parte, el nacimiento prematuro se asocia con la separación materna prolongada. La atención materna temprana va acompañada de procesos bioconductuales que apoyan las dimensiones de desarrollo fisiológico, conductuales y neuronales asociados específicamente con la reactividad al estrés y adaptación del medio ambiente. En particular, durante el período inicial de la neuroplasticidad, el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, es una vía reguladora clave que coordina la regulación del estrés y está mediada por la atención materna. La evidencia sugiere varias ventajas de la cercanía de los padres del bebé durante la atención hospitalaria que pueden, mediar respuestas conductuales y neuroendocrinos infantiles. Los bebés prematuros en manos de sus madres durante una intervención dolorosa, es decir, la punción del talón, tienen menos llanto y menos muecas de dolor que un grupo control. El contacto Piel a piel con la madre ha demostrado obtener efectos protectores sobre trayectorias neuroconductuales y parece ser eficaz en la reducción de las respuestas de cortisol al dolor en los bebés nacidos prematuramente. Una más prolongada y frecuente presencia de los padres en la UCIN se asocia con menos estrés y mayores estabilidades neuroconductual en recién nacidos prematuros. En los últimos años, se ha propuesto que el funcionamiento temprano del eje hipotalámico‒hipofisiario‒adrenal (HPA) es modulado por interacciones del medio ambiente por un gen X que se producen a nivel de la regulación epigenética de la transcripción génica. Evidencias emergentes apoyan la participación de los mecanismos epigenéticos en la regulación del estrés. En este sentido se está produciendo un campo reciente de investigación llamado “la epigenética de comportamiento”. Se reconoce cada vez más que las modificaciones epigenéticas son sensibles a la regulación de los estímulos ambientales, son al menos parcialmente dependiente del contexto, y permanecen estables durante toda la vida, contribuyendo a la formación del fenotipo del individuo.

Efectos de la exposición al estrés temprano sobre el cerebro y el eje HPA El eje HPA es uno de los sistemas principales que intervienen en la reactividad y la regulación del estrés. Como parte de este sistema, la hormona liberadora de corticotropina que se transporta desde el hipotálamo a la glándula pituitaria, la estimulación de la liberación de la hormona adrenocorticotrópica, que a su vez conduce a la secreción periférica de glucocorticoides de las glándulas suprarrenales en el torrente sanguíneo. Sin embargo, es potencialmente perjudicial si la actividad del eje HPA se prolonga en el tiempo como consecuencia de condiciones de estrés crónico o persistente.

La función reguladora HPA se activa por la liberación de cortisol suprarrenal que se une a los receptores de glucocorticoides, e inhibe la actividad del eje HPA a través de un bucle de retroalimentación negativa. Incluso durante la primera infancia, el eje HPA sostiene reactividad adaptativa al estrés de los entornos físicos y sociales. Sin embargo, el valor adaptativo de la respuesta al estrés está relacionado con la duración, el tiempo y la intensidad de las condiciones difíciles y estresantes. Los recursos genéticos están presentes en varias áreas del cerebro (por ejemplo, la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal) y experiencias adversas en la infancia caracterizada por el estrés elevado y crónica (estrés tóxico) puede ejercer efectos nocivos sobre el desarrollo de la arquitectura del cerebro con una pérdida de arborización dendrítica y un efecto negativo en la sinaptogénesis.

Un factor adverso adicional es que durante condiciones de estrés tóxico, el apoyo ambiental, es insuficiente o no pueden regresar a los sistemas de respuesta al estrés de la persona de nuevo a la línea de base. Los niños y adolescentes con antecedentes de maltrato muestran evidencia de alteración de la actividad del eje HPA y volúmenes más pequeño a nivel intracraneal y cerebral y de la sustancia blanca cortical prefrontal que los controles no maltratados. Incluso exposiciones crónicas y extendidas de condiciones ambientales negativas tienen un efecto significativo en el desarrollo del cerebro infantil. La exposición prolongada a las condiciones socioeconómicas bajas durante la edad preescolar fue predictivo de reducción de volumen en varias áreas cerebrales en la infancia media. En general, la evidencia ilustra que el estrés tóxico puede aumentar la presión sobre los sistemas de regulación de tensión, lo que lleva a la programación del eje HPA híper o hiposensibles que funcionan y que contribuyen al grado de susceptibilidad o resiliencia de un individuo a un mayor desafío de la vida.

La exposición crónica temprana a la estimulación dolorosa, independientemente de los factores de riesgo perinatales, el número de contacto piel-piel de última hora y procedimientos invasivos durante la estancia en la UCIN se asoció con el grueso del volumen cortical a los 7 años de edad, en los niños prematuros nacidos. Aunque estos resultados proporcionan una clara asociación entre las experiencias estresantes temprana y los resultados a corto y largo plazo. El nacimiento prematuro debido a infecciones obstétricas, tales como corioamnionitis y funisitis, se encontró que está vinculado con la metilación del ADN significativa en el gen PLAGL1.

Preguntas importantes y direcciones futuras de investigación de comportamiento epigenético para prematuros

En el caso de parto prematuro, sería interesante investigar si la estancia en la UCIN, lo que implica una serie de eventos, se asocia con marcadores epigenéticos. Un punto crítico es que los infantes presentan una gran variabilidad individual en la susceptibilidad al estrés. En consecuencia, no hay mecanismos informales entre el estrés, los cambios epigenéticos, y el fenotipo que puede ser totalmente distinto.

El primer problema es que los bebés prematuros son un grupo heterogéneo, variado en función de un conjunto de variables perinatales (por ejemplo, peso al nacer, edad gestacional, complicaciones clínicas, etc.) y los factores contextuales (por ejemplo, la calidad de la atención en el desarrollo UCIN). Esto implica diferentes condiciones infantiles que podrían interactuar de manera compleja, por lo que probablemente afectan a los mecanismos epigenéticos en forma impredecible.

En segundo lugar, la mayor investigación epigenética implica a modelos animales y la exposición al estrés perinatal en los animales no puede tener efectos negativos comparables en los bebés humanos.

Un tercer problema es que en los seres humanos que viven podemos medir marcadores epigenéticos sólo en los tejidos periféricos, sin la inspección directa de los correlatos de la transcripción de los niveles de metilación del ADN. A pesar de estas limitaciones metodológicas, los últimos estudios en animales y humanos han aportado pruebas de los mecanismos epigenéticos similares que regulan la actividad transcripcional del gen NR3C1 en diferentes tejidos (es decir, sangre periférica frente a las células del cerebro). Se puede especular que los procesos epigenéticos pueden variar dependiendo de la etapa del desarrollo neurológico de las regiones del cerebro en el momento de la exposición al estrés. La identificación de dichos períodos sensibles de plasticidad mayor podría apoyar el desarrollo de las intervenciones programadas y dirigidas a reducir los resultados negativos. Los estudios en animales han puesto de manifiesto que la metilación del estrés dependiente y temprano podría ser revertida a través de las intervenciones de atención de alta calidad. Estos resultados plantean la intrigante posibilidad de que la calidad de las prácticas de atención UCIN puede ser eficaces para reducir la exposición de los lactantes prematuros con el estrés a través de mecanismos de protección epigenéticos (es decir, contacto piel a piel, la cercanía de los padres, los procedimientos de control del dolor para niños, etc.).

Implicaciones para la Práctica

Es posible especular que los marcadores epigenéticos podrían tener algunas implicaciones clínicas para el manejo del dolor infantil y el cuidado del desarrollo infantil. Hay evidencia de asociación entre los niveles de metilación de ADN y la sensibilidad al dolor en humanos. Se podría esperar que en los recién nacidos prematuros, los niveles de metilación de ADN pueden usarse como marcadores de la sensibilidad al dolor infantil. Las variaciones epigenéticas podrían utilizarse para documentar los correlatos biológicos de los efectos beneficiosos de las prácticas de atención orientada al desarrollo, tales como el método canguro y la cercanía de los padres del niño. Los estudios futuros están garantizados para apoyar aún más las prácticas de las UCIN destinadas a moderar el efecto del medio ambiente, reducir al mínimo los procedimientos dolorosos y estresantes, reducir la separación entre padres e hijo, y facilitar la relación padre-hijo.

Lecturas adicionales:

  1. Luby, J., Belden, A., Botteron, K., Marrus, N., Harms, M. P., Babb, C., Barch, D. (2013). The effects of poverty on childhood brain development: The mediating effect of caregiving and stress full life eventsJAMA Pediatrics167(12),11351142. doi:10.1001/jamapediatrics.2013.313 CrossRef PubMedWeb of Science® Times Cited: 18
  2. Lupien, S. J., McEwen, B. S., Gunnar, M. R., & Heim, C. (2009). Effects of stress throughout the lifespan on the brain, behaviour and cognition. Nature Reviews Neuroscience, 10(6), 434445. doi: 10.1038/nrn2639 CrossRefPubMedCASWeb of Science® Times Cited: 914
  3. Maddalena, P. (2013). Long term outcomes of preterm birth: The role of epigenetics. Newborn & Infant Nursing Reviews, 13, 137139. doi: 10.1053/j.nainr.2013.06.010 CrossRef
  4. Maroney, D. I. (2003). Recognizing the potential effect of stress and trauma on premature infants in the NICU: How are outcomes affected? Journal of Perinatology, 23(8), 679683. doi:10.1038/sj.jp.7211010 CrossRefPubMed

Comentario: La Epigenética es una especialidad emergente que está tratando de dar respuestas a los principales problemas en salud. Desde la hipótesis del Dr. Barker con el origen fetal de las enfermedades del adulto hasta nuestros días se han logrado avances significativos. Las interrrogantes al porque nuestros sobrevivientes prematuros tienen tantas afecciones neuroconductuales  y del desarrollo es un ámbito de investigación difícil pero con más auge cada día el artículo en mención trata de explicarlo en base a los posibles cambios epigenéticos que se dan como resultado del estrés toxico en las UCIN . Una serie de interrogantes surgen cada vez más y los estudios que se han realizado mas en animales que en humanos, extrapolando sus resultados. Sin embargo lo más importante son las implicaciones prácticas y clínicas que podamos realizar – en base a estos conocimientos y brindar un estilo de vida de calidad  a nuestros pacientes

Dr. Marco Rivera Meza Medico-Pediatra